Alkuperäisessä Half-Lifessa Black Mesan tutkimuslaitoksessa pelin päähahmo ja tiedemies Gordon Freeman suorittaa huippusalaisen teleportaatiokokeen, joka kuitenkin epäonnistuu ja johtaa resonanssikaskadina tunnettuun ilmiöön. Sen myötä Xen-nimisestä ulottuvuudesta saapuneet hirviöt hyökkäävät laitokseen, tappaen sen henkilökuntaa. Yhdysvaltain hallitus saa pian tietää laitoksen tapahtumista ja lähettää armeijan eliminoimaan kaiken elollisen sisältä Black Mesasta. Freeman selviytyy Lambda-kompleksiin, ja onnistuu tuhoamaan Xen-muukalaisia johtaneen Nihilantin. Heti tämän jälkeen Freeman kohtaa salaperäisen ”G-Manin”, joka asettaa hänet staasitilaan. Itse Black Mesa tuhoutuu ydinräjähdyksessä, ja tiettävästi vain muutama ihminen onnistuu pakenemaan elossa Gordonin lisäksi laitoksesta.

Half-Life 2:n pelimekaniikka muistuttaa suuresti alkuperäistä Half-Lifea. Kyseessä on ensimmäisen persoonan ammuntapeli, jossa pelaaja omaksuu fyysikko Gordon Freemanin roolin ja taistelee vihamielisiä sotilaita ja hirviöitä vastaan. Ongelmanratkaisutehtävillä on pelin aikana myös keskeinen rooli. Vaikka pelaaja toimiikin yleensä yksin, pelissä on myös tilanteita, joissa pelaajan rinnalla taistelee tekoälyn ohjaamia liittolaisia. Pelaajan asevalikoimaan kuuluu kaksitoista erilaista asetta, esimerkiksi lähitaisteluun soveltuva sorkkarauta ja painovoiman kumoava ase, Gravity Gun, jolla voi poimia ympäristön objekteja ja ampua niitä vihollisia päin. Pelissä on myös muita aseita, kuten haulikko ja pistooli. Edeltäjästään poiketen Half-Life 2 sisältää tilanteita, joissa pelaaja pääsee ohjaamaan ajoneuvoja. Pelaaja voi edetä kanava-alueen vesistössä hydrokopterilla ja Valtatie 17:llä buggy-jeepillä.

Alkuperäisen Half-Lifen tavoin peliä ei ole jaettu erillisiksi kentiksi, vaan kaikki peliympäristöt on linkitetty toisiinsa. Pelissä ei myöskään ole minkäänlaisia välivideoita, vaan kaikki tilanteet on toteutettu pelin omalla grafiikkamoottorilla. Gordon on ns. hiljainen päähenkilö, joten hän ei puhu kertaakaan koko pelin aikana.